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1968年，法國病理學家 Jean Berger 首次報道了一種以 IgA 沉積為特征的腎小球疾病，命名為IgA腎?。↖gAN），也稱伯格病。該病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎炎中占比高達25%-50%，是一種具有多種致病因素的頑固性疾病，也是導致慢性腎衰竭的重要病因。由于缺乏特異性治療方法，約50%的IgAN患者會進展為終末期腎病[1]。
IgA腎病的診斷流程為：先通過尿常規(guī)、腎功能和血清學檢測進行初步篩查，再借助病理、電鏡等腎活檢手段進一步確診，同時需排除其他腎小球腎炎和腎臟綜合癥等疾病。另外，由于IgA腎病發(fā)病機制復雜，在診斷時還需綜合了解患者的生活飲食習慣、肥胖、腸道感染、骨質疏松等情況，以便制定精準的診斷和后續(xù)個體化治療方案[2]。
目前，IgA腎病的治療手段主要包括基礎治療和免疫抑制治療?；A治療主要包括生活方式干預、控制血壓、減少蛋白尿等支持性措施。免疫抑制治療主要包括糖皮質激素、Gd-IgA1和免疫復合體調節(jié)、免疫抑制劑、新型補體調節(jié)劑以及傳統(tǒng)中藥的免疫調節(jié)等[3]。早期診斷和個體化治療（尤其是控制蛋白尿和血壓）對改善預后至關重要。未來研究方向包括探索精準免疫治療、靶向異常 IgA1 生成及補體通路、靶向免疫異常和慢性腎病進展的IgAN綜合治療[9]，以進一步提高療效并降低副作用。
因此，合適的IgA腎病動物模型對于研究其病理過程和發(fā)病機制具有重要意義。當前常用的模型包括抗原免疫（BSA/LPS/CCL4、滴鼻仙臺病毒等）誘導自身抗體產(chǎn)生的主動免疫模型，以及敲除或過表達關鍵基因（如 Myd88、Tgf-β1、hα1+/+CD89+/+、hBAFF等）的基因編輯模型。其中，BSA/LPS/CCL4誘導的IgA疾病模型是評估IgA腎病藥物療效和探索新療法的常用代表性模型[4][5]。
PART 01
IgA腎病發(fā)病機制
IgA腎病的發(fā)病機制尚不明確，目前比較公認的是“四重打擊”學說[6]，如圖1所示：打擊1：遺傳或環(huán)境因素導致Gd-IgA1 (半乳糖缺陷型IgA1) 產(chǎn)生[7]，從粘膜或可能的全身來源進入循環(huán)，這種異常的抗體對于機體而言也是一種抗原物質；打擊2：產(chǎn)生自身反應性IgG自身抗體，識別IgA1的特異性O-糖型（抗Gd-IgA1 IgG），循環(huán)中針對Gd-IgA1的特異性抗體產(chǎn)生（大多為IgG, 少數(shù)為IgA1） ；打擊3：自身抗原（異常糖基化的IgA ）和自身抗體在循環(huán)中形成Gd-IgA1致病免疫復合物；打擊4：致病性免疫復合物穿過腎小球內(nèi)皮細胞，沉積于腎小球系膜中，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，導致系膜細胞增殖，激活替代和凝集素補體途徑，募集單核/巨噬細胞募集和循環(huán)中的T細胞，進而造成腎小球損傷[8]。
圖 1 IgA腎病發(fā)病機制 “四重打擊” 學說示意圖
PART 02
BSA/LPS/CCL4誘導的IgA腎病模型
長期口服或者注射牛血清蛋白（BSA）可誘導機體產(chǎn)生異常的免疫應答，導致 IgA 抗體生成增加并沉積于腎小球系膜區(qū)，形成免疫復合物，激活補體系統(tǒng)（如 C3），引發(fā)系膜細胞增生和炎癥反應。脂多糖（LPS）作為內(nèi)毒素，可誘導單核/巨噬細胞釋放促炎細胞因子（如 IL-6、TNF-α），促進 B 細胞增殖和 IgA 分泌，增強免疫原性。同時LPS 可通過損傷血管內(nèi)皮細胞，增加腎小球通透性，破壞腎小球濾過屏障，促進免疫復合物（如 BSA-IgA）在系膜區(qū)沉積。CCL4則通過激活肝星狀細胞和炎癥反應造成造成肝損傷，影響 IgA 的清除，導致循環(huán)中 IgA 水平升高并沉積于腎小球。此外，CCL4引起的全身性炎癥反應可間接促進B細胞活化和IgA分泌，加重腎臟免疫損傷[10]。
實驗中選用8周齡的雄性Sprague-Dawley (SD) 大鼠，首先進行單側腎切除手術，術后恢復一周進行BSA/LPS/CCL4誘導造模：BSA 400 mg/kg每隔一天灌胃一次；CCL4 （1:4溶解在橄欖油中）1.5 μL/g腹腔注射每周一次；LPS 0.5 mg/kg 腹腔注射每周一次；連續(xù)誘導造模10周。BSA/LPS/CCL4誘導4周后，根據(jù)體重、尿肌酐（CRE）和白蛋白（ALB）水平等指標將大鼠隨機分組，然后進行藥物干預，最終通過尿ALB水平和尿白蛋白肌酐比值（UACR）、腎臟IgA和C3染色等指標來評價藥物的治療效果[11]。
圖2 模型構建方案
PART 03
關鍵數(shù)據(jù)
ALB和UACR變化
蛋白尿水平常作為臨床研究的替代終點。2021年12月，F(xiàn)DA首次基于蛋白尿下降這一替代臨床終點批準了IgA腎病新藥TARPEYO（布地奈德）。如圖3所示，模型組大鼠的尿ALB水平和UACR顯著升高。待測化合物給藥6周后，尿ALB水平和UACR顯著性下降。
圖3 ALB和UACR變化
IgA和C3 染色
如圖4所示，模型組大鼠腎小球系膜區(qū)IgA和C3的沉積水平顯著升高。藥物處理6周后，IgA和C3沉積水平有明顯的下降。
圖4 IgA和C3染色和統(tǒng)計結果
本實驗通過單側腎切除術聯(lián)合BSA/LPS/CCL4誘導，成功建立了大鼠IgA腎病動物模型。大鼠尿ALB水平和UACR值顯著升高，腎小球IgA和C3沉積水平顯著增加，部分模擬了臨床患者的癥狀，符合患者的臨床表現(xiàn)，與文獻報道基本一致。藥物處理6周后，尿ALB水平和UACR有明顯的下降，腎小球 IgA和C3的沉積水平顯著下降，表明該模型可用于評估藥物對于IgA腎病的治療效果。
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參考文獻：
[1] Naka S, Matsuoka D, Misaki T, et al. Contribution of collagen-binding protein Cnm of Streptococcus mutans to induced IgA nephropathy-like nephritis in rats. Commun Biol. 2024;7(1):1141.
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[11] Guo N, Liu S, Bow LM, et al. The protective effect and mechanism of rapamycin in the rat model of IgA nephropathy. Ren Fail. 2019;41(1):334-339.
